Биология поведения человека: Лекция #13. Неврология и эндокринология: продвинутый уровень

[музыка] Добро пожаловать в Стэнфорд на курс биологии поведения человека. На чём мы остановились? У вас есть всё необходимое для погружения в нашу тему: нейробиологи и эндокринологи. Я надеюсь, после того, что мы прошли, вы понимаете, что неврология — своего рода последний рубеж в вопросах биологии поведения.

Мы начали с генов, как они меняются статично в прерывистом равновесии или градуально. Как мы знаем, гены кодируют белки, в поведенческой сфере белки играют свою роль. Это и ферменты, которые производят нейромедиаторы, это ферменты, которые их расщепляют. Ещё есть рецепторы для нейромедиаторов и ионные каналы, управляющие возбудимостью. Именно таким образом то, что мы учили о генах, связано с тем, до чего мы добрались сегодня. То же самое и с эндокринологией: все эти изменения репродуктивного статуса, которые влияют на работу мозга, эти великолепные эволюционные модели и так далее. Вот что такое нейроэндокринология: способность гормонов влиять на нервную систему.

Я надеюсь, что из последних лекций вы все смогли вынести вещи. Во-первых, с течением времени нервные и эндокринные системы могут изменять свои функции. А во-вторых, во многих случаях играют роль индивидуальные различия. Множество вариаций на тему того, чем могут отличаться мозг и железы у вас и у вашего соседа. Вы уже по идее должны различать, в каких случаях за этими различиями стоит влияние генов, в каких — влияние среды. Должны уметь применять условия, если то.

Из лекций по генетике, например: если оно пахнет как родственник, надо сотрудничать. Чтобы представить, какое значение нервная система и гормоны играют в том, о чём мы поговорим сегодня, это будут наши последние рамки. Сегодня мы увидим, что то, что вы учили в прошлых лекциях, намного сложнее. Ну а в пятницу мы изучим самый значимый для остатка курса отдел нервной системы.

Если бы вы случайно забрели в медицинский университет и заглянули на лекции по неврологии, вам пришлось бы бесконечно слушать про спинной мозг. Вам расскажут и про ЖЧ, расскажут про области коры и почти ни словом не обмолвка о том, что называется лимбической системой. В медицинском ВУЗе вам будут забивать голову тем, как спинной мозг управляет различными движениями, потому что это 99% забот неврологов. Там у них хотя бы есть шанс что-то вылечить.

Лимбическая система больше других определяет нас, нашу личность, темперамент. На неё мы и будем опираться во второй половине курса, и она весьма сильно связана со спинным мозгом. Например, сегодня же мы возьмём ВС, что вы выучили за последнюю неделю, и выясним, что на самом деле всё не так и не совсем верно с кучей поправок и уточнений. На десерт, и база, которую вы получили в этой теме, теперь пригодится, чтобы оценить гораздо более сложную систему, систему, которая создаёт больше возможностей для коммуникации.

Ранение информации в нейронных связях представляет намного больше вариантов индивидуальных различий под влиянием опыта и открывает намного больше лазеек для того, чтобы всё пошло наперекосяк, вызывая аномальное поведение. В общем, сейчас мы возьмём всё, что вы учили на прошлой неделе, обратимся к последним исследованиям и убедимся, что всё гораздо, гораздо сложнее.

Пункт первый. В нейробиологии есть правило: начинаешь её изучать и рано или поздно всплывает имя Дейл. Дейл Великий. Их окрестили принципами Дейла. Мы начнём с одного из них, он очень логичен, хотя не имеет никакого отношения к реальности. Первый принцип Дейла гласит: у нас есть нейрон. А вы знаете, что мы работаем со схематичным нейроном. Как только мы углубимся в детали строения клетки, нейрон перестанет быть ромбовидным и станет круглым, демонстрируя, какой быстрой может быть эволюция.

Но вот наш нейрон здесь, у нас, и его терминале. Второй принцип Дейла, конечно, раздражает, что мы начинаем со второго, но, увы, второй принцип Дейла гласит, что у каждого нейрона есть один характерный тип нейромедиатора, только один, и его-то он и выпускает из всех терминале. Стало быть, можно классифицировать любой нейрон: этот выделяет серотонин, вот этот — дофамин и так далее.

Это никак не связано с тем, для каких медиаторов у нейрона есть рецепторы. Это совершенно разные вещи: там нейроны слушают других. Суть в том, что один нейрон выпускает один медиатор. Принцип отправили в топку в восьмидесятых, когда обнаружили, что нейрон выделяет несколько медиаторов. Люди изумились и отказались от второго принципа Дейла.

Сначала это бессмысленное усложнение, но, как выяснилось, это даёт больше свободы для передачи информации. Итак, вот наш типичный синапс. Слева направо, как всегда, слева у нас нейрон и его везикулы вроде шариков с водой, но с медиаторами. Возникает потенциал действия. В итоге везикула движется к мембране клетки, сливается с ней и выпускает медиатор. Вы догадываетесь, что реальный процесс экзоцитоза, высвобождения медиатора, гораздо сложнее.

Но это общая модель, и люди начали понимать, что все возможные типы медиаторов в везикулах на деле бывают двух сортов. У нас будут два разных цвета. А так это два вида. Заметьте, тут даже не это аксонный термина выпускает медиатор первого типа, а вот это — второго. Нет, каждая терминальная сортов. А тут даже не в этой везикулезной. Что у нас два класса посредников, и вы можете тут же представить, что это даёт намного больше возможностей для передачи информации.

Итак, если есть два типа посредников, возникает схема, по которой, если у вас есть два медиатора в одном и том же нейроне, в той же терминале аксона и в той же везикули, эти медиаторы структурно будут принадлежать двум очень разным классам. Один может быть продуктом простой аминокислоты, а второй — сложного белка. Как правило, у них совершенно разная структура и часто это говорит о том, что они действуют по-разному, с разной скоростью.

Часто бывает, что если в нейроне есть два типа медиаторов, то один из них действует гораздо оперативнее другого. У первого эффект быстрый, кратковременный, скоро сходит. Нет, у второго эффект дольше. И вы можете представить, как этот долгий эффект достигается. Мы меняем транскрипцию гена в нейроне, меняется структура. Это сильно отличается от краткосрочного эффекта, при котором слегка меняется ионная возбудимость за пару миллисекунд.

То есть существует два варианта кодирования для разных типов информации. И есть ещё одна поистине странная вещь, характерная для нейронов с несколькими медиаторами: рецепторы для одного из них будут на самом нейроне. Мы скоро вернёмся к этому. На самом деле всё довольно логично. Итак, Дейл ошибался в том, что у нейрона может быть только один медиатор. У нейрона их может быть несколько, но следуют они одним законам благодаря структурным различиям между двумя медиаторами, у них как правило разные функции.

Схожий принцип есть в эндокринологии, где несколько посредников могут передавать одно и то же сообщение, или у одного источника информации будет несколько посредников. Посмотрите, например, вот сюда. Это знакомая вам схема гипофиза, его передней доли, которая всегда смотрит влево. Железистые клетки передней доли выделяют хорошо известный вам АКТГ. Мы будем много говорить о регуляции андрогенов, кортикоидов на свете, и я это докажу.

В общем, здесь выделяется АКТГ и его релизинг-гормон из прошлых лекций. С ошибкой в названии КРГ можно представить, что мозг — это эндокринная железа, которая выделяет гормоны в портал кровеносной системы. Вот он, характерный гормон гипофиза. Вы слышали, что КРГ — это гормон, который вырабатывается гипоталамусом. Вот здесь, в основании мозга, он выделяется в местный кровоток, а затем стимулирует эти клетки выпускать АКТГ в общий поток.

Это паттерн работы нейроэндокринной сети. Мозг выделяет гормон в местный кровоток, что стимулирует выброс гормонов, которые в свою очередь влияют на отдалённую железу, где-то там. Это вы знаете, тот же фолликулостимулирующий гормон или ФСГ. Вот его релизинг-гормон, он стимулирует секрецию ФСГ, который влияет на фолликулы или на сперму. Если фолликулов нет — такой вот трёхступенчатый процесс.

Система КРГ примечательна тем, что в ней есть множество посредников. Оказывается, КРГ — не единственный гормон в основании гипоталамуса, стимулирующий выделение АКТГ при стрессе. Вовсе нет, тут целая группа посредников. Одни нейроны гипоталамуса выделяют в кровь вазопресин, другие — окситоцин. Есть ещё те, что выделяют адреналин или норадреналин. Все они вместе стимулируют секрецию АКТГ, их целая куча.

В восьмидесятых эти процессы широко изучались, было обнаружено существование стрессорных настроек. Разные виды стрессоров вызывают разные сочетания стимуляторов выработки АКТГ, то есть разные комбинации гормонов. Низкое кровяное давление или гипертония станет триггером для секреции и вазопрессина, низкий уровень сахара в крови для КРГ, адреналина и норадреналина.

Суть в том, что гипоталамус получает настройку и регулирует выделение АКТГ. Зачем столько способов регуляции? Два плюса. Первый: кривая секреции АКТГ будет зависеть от выбранного сочетания, так же как с медиаторами — два типа с краткосрочным или долгосрочным эффектом. Здесь же разные комбинации вызывают разные профили секреции АКТГ. Получается контроль на данном уровне.

Другой плюс: эти посредники не только стимулируют выделение АКТГ из гипофиза, у них есть и другие функции. Данный стрессом кодируется задача выделить АКТГ и сделать что-то ещё, и в этом помогает вот эта парочка с другим стрессором. То есть мы получаем более сложную схему действия релизинг-гормонов АКТГ. Вдобавок, чтобы ещё всё усложнить, некоторые гормоны, некоторые гормоны вместо того чтобы стимулировать секрецию АКТГ из гипофиза, тормозят её, и они тоже выделяются в кровоток.

Учёные десятилетиями наблюдали за этими ингибиторами кортикотропина. Что же это за вещества? Лучший пример такой молекулы — это так называемый пептид Дельта-сна. Представьте, вы идёте спать. Это подходящее время, чтобы отключить реакцию на стресс. Всё логично. Основная цель в таком случае получить двусторонний контроль: ряд гормонов стимулирует выделение АКТГ, как минимум один хорошо изученный гормон его тормозит, и наверняка есть ещё куча тормозных гормонов, которые в принципе делают то же самое.

И получаем разные эндокринные профили от разных стрессоров. Вот как это выглядит: возникает стресс. Скажем, мизинец ноги сообщает о контакте с тумбочкой. Начинается процесс, отличный от того, где стрессор — это размышление о смерти. Система получает разные сигналы в зависимости от стрессора. А значит, что в голове и спинном мозге происходит серьёзное декодирование информации, и подбираются разные способы выработки АКТГ и других гормонов. Это наше первое уточнение для нервной и эндокринной систем.

На деле нейрон может выпускать несколько медиаторов. Комбинации гормонов могут вызывать, в принципе, одну и ту же реакцию, но с небольшими различиями. Следующая поправка касается пространственных аспектов работы системы. Возвращаемся к нашему нейрону и наконец озвучим первый принцип Дейла. Вы уже знаете, что когда возникает деполяризация, достаточно для достижения аксонного холмика, мы получаем потенциал действия. Ионы двигаются, волна возбуждения несётся по аксону к аксонным терминалам. Всё или ничего.

Первый принцип Дейла гласит, что если тут возникает потенциал действия, то из каждой терминали на другом конце выделяется по медиатору. Итак, принципы Дейла: с потенциалом действия медиатор выделяется из каждой аксонной терминали. Согласно второму принципу, который не подтвердился, каждый терминальный ген нейрона—учёный из MIT Джерри Летвик.

[музыка] Летвик в DСМ, в помещении. Годами. И каждые 10 лет он писал статью, переворачивающую нейронауки. И правда, был таким. Я встретил его однажды. Это одно из самых пугающих знакомств в моей жизни. Я работал в лаборатории и должен был добыть осцилограф, потому что наш сломался, и все согласились, что искать его будем у Джерри Летвика, домашняя утварь.

Прихожу я в эту кладовку, а там кромешная тьма. И в ней сидит этот парень, похожий на киношного злодея: потный, в футболке десятилетия, достигающего сигареты и поте, потому что было градусов 70 жары. И он провёл большую часть XX века, сидя на своём складе и издавая по революционному труду раз в 10 лет. Нам нужен один из его трудов из семидесятых. Если не ошибаюсь, в нём описывается, что при некоторых условиях, которые обнаружил он и его батальон осциллографов, первый принцип Дейла нарушается из-за возникновения блокад потенциала действия тут и там, которые не дадут ему распространиться по всем ветвям аксонного дерева.

Вот и ещё один способ контролировать поток информации. Ещё более хитрый: нейроны могут регулировать, какие из отростков будут передавать сообщение. С тех пор мы узнали ничтожно мало о работе этого механизма. Не говоря уже о том, как часто он происходит, большинство учёных его игнорировали.

В придачу выяснилось, что волна возбуждения может пройти по разным дендритным шипикам, потому что различные ветви могут быть заблокированы. И тогда сигнал пойдёт в том, а не в ином направлении. Целый неизведанный мир всевозможных типов регуляции в этих отростках. И не бывает так, что потенциал действия заставляет каждую терминальную делать то же самое.

С эндокринной системой вернёмся к гипофизу. Правда, теперь на рисунке нет мозга, но вы уже в теме и знаете, что благодаря гормону гипоталамуса выделяется гормон гипофиза, а множество гормонов гипофиза складываются в акроним ПФ Эдисон, ПФ Альберт, ПФ Тесла. Точно, ПФ Тесла. Вспомните его на смертном одре, потому что это наполнит вас счастьем.

В общем, у нас есть гормоны гипофиза. И никудышный акроним, чтобы упростить себе жизнь, мы разберём четыре из них. ПФ Тесла. Каких-то здесь не хватает. Ладно, есть гормон роста, пролактин, АКТГ и ФСГ. Выбрал их случайным образом. Итак, в простейшем из миров у нас бы здесь были разные секреторные клетки, железистые клетки. Каждая из них могла бы выделять все эти Тесла-гормоны, и клетка бы просто выбирала, какой гормон выделить в зависимости от того, что скажет гипоталамус. Но всё иначе!

Вместо этого у гипофиза есть специализированные клетки. Один тип выделяет только гормон роста, отвечающий за соматический рост, сома — это тело и так далее, соматотропный; выделяют пролактин, вызывающий лактацию; лактотропный, кортикотропин. Дотронувшись здесь, в гипофизе у нас выделяется гормон роста, то рядом будет выделяться АКТГ. А вот и нет, вместо этого клетки, отвечающие за Тесла-гормоны, мозаикой разбросаны по всему гипофизу.

Ладно, значит мозаика. Кто-то на эмбриональной стадии не заморачивался и раскидал их как попало, и это привело к эффектам районного масштаба. Например, здесь у нас соматотропный вблизи пролактина, который вызывает секрецию гормонов роста. И эта конкретная клетка будет выделять совсем не такое количество гормона роста, как вот это, потому что у них разные соседи. Что из этого следует? Отдельные клетки гипофиза общаются между собой самыми разными способами.

От того, рядом с кем живёт каждая клетка, зависит её реакция сигнала от гипоталамуса. Это очень усложняет дело. Разные отделы гипоталамуса отправляют свои гормоны в разные области гипофиза, где их ждут клетки-мишени в окружении разных соседей. Здесь мы видим более сложную систему регуляции.

Дальше нам следует уточнить и усложнить ещё один момент. Он касается уже знакомой нам концепции отрицательной обратной связи, которую уже обсуждали на прошлой неделе. Идея в том, что ты возбуждённый нейрон, ты выделяешь медиатор в свой синапс. Нужна какая-то регуляция. Нужно прибрать за собой. Убираешь медиатор из синапса, разрушаешь его, процесс надо как-то закончить. Ты — эндокринная система, ты — мозг, и тебе приспичило, чтобы надпочечники выделили глюкокортикоиды. Ты начинаешь эту кампанию, и тебе нужно знать, когда необходимо прекратить выделение гормонов. Нужна отрицательная обратная связь.

Это присуще всем биологическим системам. Существуют ферменты, которые превращают вещество А в вещество Б. И как им понять, что пора заканчивать, когда вещества становится столько, что оно затормаживает весь процесс? Это и называется отрицательная обратная связь.

Первым примером на уровне нейробиологии будут так называемые ауторегуляции. Не только там, где он должен быть на постсинаптическом нейроне, но и на том нейроне, который выделяет медиатор. Это ауторегуляция к красным рецепторам и передаёт сигнал следующему нейрону. Благодаря тому, что они плавают по Брауновской жиже в этой синоптической жиже, некоторые пристают к авторе.

И у пресинаптического нейрона есть правило. Каждый раз, когда медиатор сюда попадает, это значит, что я выпустил тысячу копий медиатора, 1000 молекул. Так, я слежу за их количеством, и если сигнала нет, то я понимаю, что молекул не хватает. Я стану производить больше. Если сигнал слишком частый — уменьшу выработку. Регуляция с помощью обратной связи.

Вот где очень полезно выделять сразу два типа нейромедиаторов. Часто один из медиаторов действует исключительно на пресинаптический как счётчик. Вы можете подумать, что нейроны могли бы изобрести более прямой способ учёта, например, по числу везикул, но вместо этого за статистикой следит пресинаптическая ауторегуляция, петля отрицательной обратной связи. Затем видим то же самое в эндокринной системе: отрицательная обратная связь.

Этот аспект нейроэндокринологии недостаточно осветили на прошлых лекциях. То, о чём вам говорили, будет очень полезно в следующих лекциях, а именно история о том, как гормоны поступают в мозг и меняют наше мышление, чувства и поведение. Но кроме того, одна из задач гормонов — сообщать мозгу, сколько гормонов в крови, чтобы вести учёт и поддерживать отрицательную обратную связь.

Ваш мозг решает, что ему нужен определённый уровень гормона роста в крови, так что он выделяет гормон гипоталамуса, чтобы стимулировать соматотропное деление гормона роста, который поплывёт дальше. Мозгу нужно оценить последствия работы гормона роста, измерить всё, чтобы понять, добились ли мы того, чего хотели. То же самое с пролактином и с другими. Тут нужна регуляция по обратной связи.

Чтобы такое провернуть, нужно, чтобы какая-то часть мозга была восприимчива к этому гормону, чтобы она была чувствительна к тому, какое количество гормона плавает в крови, чтобы посчитать, сколько молекул выпущено в систему. По тому же правилу: если один из гормонов в кровообращении попадает в мой рецептор, это значит, что я произвёл 100.000 миллионов копий. Мы хотели 100.000, 107 или 93, что нам теперь делать? Добились ли мы того, чего хотели?

Мы получаем отрицательную обратную связь. Первое, что нам нужно — это клетки части мозга, которые будут вести счёт, реагируя на интересующий нас гормон. Таким клеткам необходимо установить контрольные точки. Сейчас организм проходит фазу менструального цикла. Вот эта точка для пубертата. Вот это для стресса. Устанавливается контрольная точка: количество гормона конкретного типа, которое должно быть в системе. Если уровень гормона ещё не достиг этой точки, мы шлём сигнал в гипоталамус, продолжая работать.

Уровень нужно поднять. А если мы его достигли или превысили, необходимо послать гипоталамус ингибирующий сигнал. Итак, получается, что чувствительность некоторых зон мозга к действию гормонов не только позволяет им влиять на всевозможные аспекты понятий, но и обеспечивает регуляцию с помощью обратной связи.

Ещё один пример того, насколько всё сложно, какое можно вывести общее правило? Вот пример. Ладно, давайте упростим. Итак, чего нам здесь ожидать? Мы можем измерить, сколько КРГ выпускает гипоталамус. Когда возникает стресс, выделяется КРГ, и рано или поздно в крови столько глюкокортикоидов, сколько мозгу нужно для реакции на стрессор. Это влечёт сигнал обратной связи, и он тормозит выброс КРГ.

Что именно измеряет мозг? Самым очевидным вариантом будет: мозг измеряет количество глюкокортикоидов в крови. Логика проста: чем больше глюкокортикоидов, тем больше вероятность, что мы достигли необходимого нам контрольного значения. Чем выше уровень, тем сильнее сигнал обратной связи, и тем меньше выделяется КРГ. Абсолютно прямое и непосредственное измерение уровня гормонов в крови. Так в основном и работает отрицательная обратная связь в эндокринной системе: измеряем, сколько гормона, чем его больше, тем скорее надо всё вырубать. Обратная связь.

Но помимо этого, есть ещё один принципиально иной способ регуляции. В этом случае мозг измеряет не концентрацию глюкокортикоидов в крови, он измеряет темп её изменения, скорость повышения уровня гормона, и это принципиально иная информация. Теперь мы измеряем скорость увеличения гормона, и складывается странная ситуация: ведь получается, что прирост с 10 до 12 единиц за минуту — это то же самое, что и прирост с миллиона десяти единиц до миллиона и десяти за то же время.

Мы не измеряем абсолютное значение, мы следим за темпами роста. Чем он быстрее, тем ниже выработка КРГ. Выходит, что в некоторых случаях, реагируя на стресс, мозг следит за темпом изменения уровня гормонов в крови, а в других — именно за количеством этого гормона. Первый вариант характерен на ранних этапах стрессовой реакции, второй — для более поздних. Это принципиально разные вещи.

Клетки, которые измеряют количество гормона, ничего подобного. Мы знаем, как работают рецепторы. Клетки, которые измеряют темп, просто, для которых с 10 до 12 — это то же самое, что с миллиона десяти до миллиона десяти. Как там всё устроено? Никто не знает до сих пор. Впервые об этом начали говорить в шестидесятых исследовательницы из Калифорнийского университета Мэри Долман. Исходя только лишь из моделей эндокринной системы, предсказала, что у глюкокортикоидов будет два варианта обратной связи.

Должна быть система быстрого реагирования на темпы роста и более медленная, измеряющая концентрацию гормона, и она обосновала, почему, и оказалась права. Годы спустя мы до сих пор не вполне понимаем, как клетка следит за темпом изменения, не опираясь на абсолютные показатели. Облегчает жизнь лишь то, что за каждый тип обратной связи отвечают разные части нервной системы. Вот это быстрое изменение темпа роста происходит даже не в мозге, а на уровне гипофиза. Так что он не столько регулирует выход КРГ, сколько выход АКТГ.

Всё сложно. Суть в том, что всё кажется просто. Но, скажем, как нам сделать так, чтобы сливной бачок не переполнялся? Нужна связь. Жно как-то измерять, сколько в бачке воды. Поставить поплавок, наметить максимальный уровень и сделать так, что когда вода к нему приближается, система перекрывает трубу, из которой течёт вода. Та же логичная система обратной связи, но неожиданно в нейроэндокринологии всё устроено гораздо сложнее и тоньше. Бывает и положительная обратная связь: чем больше гормонов в крови, тем активнее происходит выработка.

В течение репродуктивного цикла наблюдаются мощные скачки эстрогена, прогестерона, кратковременные периоды положительной обратной связи, и каким-то непонятным нам до конца образом всё это оказывается влиянием на то, как работают клетки. Итак, отрицательная обратная связь. Следующее уточнение. Взглянем на уровень рецепторов, так называемая ауторегуляция. Нетрудно догадаться, что к чему. Смысл в следующем: если на вас кто-то кричит без остановки, вы перестаёте его слушать. Вы просто понижаете свою чувствительность крикам этой надоедливой личности.

Если вам посылают слишком сильный сигнал, вы уменьшаете чувствительность. Если сигнал, наоборот, слишком слабый, очень часто ему начинают уделять больше внимания. Это и есть ауторегуляция в сфере нейроэндокринологии, она проявляется в изменении числа рецепторов для медиатора или гормона в зависимости от их уровня в крови. Тем самым получаем схему: если уровень какого-то гормона сильно подскочит, клетки запускают процесс сокращения количества рецепторов для этого гормона или медиатора, и наоборот — ниже уровень — больше рецепторов.

Это общая особенность нервной и эндокринной системы, когда это становится интересным? Когда система регуляции ауторегуляции даёт сбой. В принципе она должна работать идеально. Итак, по какой-то причине в крови удвоился объём гормона — мы не знаем почему, но этот беспорядок продолжается уже какое-то время, в одной из желез кто-то по тахи и выделяет избыток гормона. Что нам делать? Мы не знаем, что к чему, но уровень гормона возрос вдвое, и клетки решают включить ауторегуляцию: сократить число рецепторов вдвое, чтобы всё компенсировать, грубо говоря.

Итак, происходит усиление сигнала. Из-за какой-нибудь болезни начинается компенсация, снижение чувствительности. Подхватил болезнь или патологию, из-за которой уровень гормона или медиатора падает. Что происходит? Увеличивается число рецепторов, чтобы компенсировать спад. Отлично! Неприятности возникают, если компенсация недостаточна или чрезмерна. При диспропорции тут ли и начинаются проблемы.

Надеюсь, вы разберётесь в этом вопросе подробнее, читая главу о депрессии в нашей книге про зебр. Именно дисбаланс играет важную роль. Депрессию может вызвать неправильный уровень медиаторов: серотонина, дофамина, норадреналина. Подробности позднее.

Все стандартные антидепрессанты влияют именно на уровень этих медиаторов в крови. Всё здорово! Мы знаем, как ВС работает. Правда, это не совсем так. Глотаешь эти стандартные лекарства вроде СРЗС, детали разберём позже. Идея в том, что антидепрессанты, поступая в организм, меняют уровень медиаторов в течение минут или часов. Берёшь кого-то в глубокой депрессии, пикаешь его вроде Прозака, а ему становится лучше лишь спустя дни, а то и недели.

Заж разобравшись со временем, люди пришли к выводу, что суть не в том, что они меняют уровень медиаторов, а в том, что, меняя уровень, они вызывают ауторегуляцию числа рецепторов. Количество медиаторов меняется за пару часов, для рецепторов нужны недели. Скорее всего, так и работают эти лекарства. Мы ещё вернёмся к этой теме. Заранее вас напугать, всё-таки скажу, есть предположение, что некоторые антидепрессанты не меняют уровень медиаторов и не вызывают ауторегуляцию. Нет, они стимулируют ауторегуляцию: изменения в ауторегуляции и значение, и количество рецепторов тоже.

И при патологических изменениях в уровнях посредников организм попытается наладить всё, ауторегуляцией. И в целом патологии вызывают переизбыток или нехватку медиаторов. Итак, нервная система связана с депрессией через нейромедиаторы. Так, переходим к... Так, ладно! В эндокринной системе аналогом такого нарушения будет происходить при диабете у взрослых людей. Здесь несколько вариантов того, что может пойти не так.

Когда к вам в организм попадает сахар сразу после приёма пищи вместе с другими питательными веществами, поджелудочная железа измеряет концентрацию глюкозы в крови и выделяет инсулин. В кровь поступает глюкоза, выделяешь инсулин, и инсулин отдаёт команду жировым клеткам этот сахар забрать и сохранить. Отлично! Но вот беда: жировые клетки уже забиты до отказа.

Ведь вы типично вечно объедаете западной культуры. Ваши жировые клетки переполнены, и они перестают слушать инсулин. С них достаточно, им уже некуда поглощать сахар. Клетки теперь устойчивы к инсулину. И мы скоро увидим, как это работает. Внезапно жировые клетки не реагируют на инсулин, и ваше поджелудочная говорит: бред какой-то! Мы же должны убирать сахар из крови. Почему ничего не работает?

Человек умрёт подряд, а жировые клетки переполнены. Но нам надо куда-то девать сахар, выделим ещё больше инсулина, а потом ещё больше. А жировые клетки отвечают: Да вы издеваетесь! Мы под завязку! Забудь! Прим питательных веществ закончен!

И вообще похоже, пора уменьшать число наших рецепторов, и рецепторов инсулина становится меньше. Поджелудочная в панике и выделяет ещё больше инсулина, а у клеток всё меньше рецепторов. И получается нисходящая спираль, потому что на выходе ваше поджелудочная так усердно выгружает тонны инсулина, до которых вашему организму нет дела.

Что пошло не так? Избыток сахара вызвал избыток инсулина, жировые клетки перестали на него реагировать, уменьшили число рецепторов. Больше инсулина и всё меньше и меньше рецепторов. Вот вам суть проблемы при диабете. Мы видим здесь ауторегуляцию. Они могут возникать постепенно, могут помочь понять действие лекарств, почти наверняка они объясняют, что пошло не так в расстройствах психики и метаболизма.

В чём тут мораль? Во-первых, количество посредников — это, конечно, важно, но чувствительность важна уж точно не меньше в биологических системах. И то и другое регулируется на равных. И следовательно, есть равные шансы испортить всё в обеих сферах. Кажется, кто-то руку поднимал. Да, возможно, я что-то не так поняла, но не будет ли в таком случае эффект соз противоположен тому, что вы описали? Ведь, по идее, повышению уровня медиаторов должно, в итоге, привести к уменьшению числа рецепторов.

Отлично! Ладно, не слушайте, что она говорит, потому что она только что добралась до невероятно тонких моментов работы всей системы. Перескажите друзьям главу из психологии стресса о депрессии. Там рассмотрены эти парадоксы и то, что люди на самом-то деле не уверены насчёт того, как именно действуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Они блокируют обратный захват серотонина, так что в крови его становится больше, и депрессия ушла.

Проблема, небось, была в нехватке серотонина. Но если следовать логике работы ауторегуляции, то остаётся неясно, в чём именно проблема: нехватка или избыток серотонина. Ведь то, как ауторегуляция компенсирует сбой частично или полностью, или сверх нужного, и какие рецепторы участвуют, и определит: слишком много или мало будет медиатора — невероятно трудный аспект.

Настолько трудный, что вам сейчас жизненно необходимо встать и выйти в уборную на 5 минут. Итак, на предыдущих лекциях ваш гипофиз выделяет всевозможные виды гормонов, подчиняясь сигналу всевозможных видов гормонов из мозга. Выясняется, что гипофиз не состоит из клеток одного типа, которые выделяют гормоны всех видов и реагируют на любой сигнал из мозга. Всё иначе.

Есть специализированные клетки, есть клетки, выделяющие только пролактин, те, что выделяют только АКТГ, или лютеинизирующий гормон, или ФСГ и так далее. Итак, у клеток есть специализация, вместо того чтобы группироваться. Эта зона гипофиза отвечает за гормон роста, это — за пролактин. Вместо такого разделения все эти клетки просто разбросаны мозаикой по всему органу. Это кажется просто небрежностью.

На эмбриональной стадии их не сложили в аккуратные грубки, что-то в этом роде, взяли и раскидали. Любопытный момент в том, что когда любая отдельно взятая клетка гипофиза выполняет свою задачу, а именно откликнется на сигнал, выделяя свой специфический гормон, чувствительность каждой из клеток гипофиза к сигналу гипоталамуса будет чуть выше или чуть ниже в зависимости от того, в какой области она находится. Клетки какого типа её окружают.

Получится, что клетки, выделяющие, к примеру, Г, окружённые клетками с гормоном роста, будут гораздо чувствительнее к сигналу, чем те же клетки в области АКТГ или там, где всё в перемешку. Не знаю, какие тут правила, но это ещё один способ регулировать объём выделяемых гормонов. Гипоталамус выбирает, куда именно посылать свой сигнал к клеткам в этой области или в этой гу. Процесс как это работает: клетки гипофиза как-то между собой общаются, так что гипофиз не просто сидит в себе, пассивно выполняя всё, что говорит ему делает гипоталамус. Совсем нет.

Там постоянно происходит внутренняя регуляция процесса. Мне задали ещё один вопрос: вернёмся немного назад к теме с глюкокортикоидами в крови, туда, где всё скучно. Мы контролируем процесс, измеряя концентрацию гормонов в крови. За это отвечает какая-то часть мозга. Она следит за глюкокортикоидами, и мы даже знаем, какая именно, и знаем алгоритм: как только уровень гормона достигает определённого значения, КРГ нейроны получают ингибирующий сигнал. В результате они выделят меньше КРГ, и реакция на стресс сойдёт на нет.

Чем больше глюкокортикоидов в крови, тем сильнее сигнал обратной связи. Но в перерыве мне задали очень важный вопрос: погодите, а как насчёт всего остального? Окситоцина, вазопрессина и так далее? Итак, у нас есть рецепторы для каждого из этих веществ, и мозг постоянно следит. Так для этого типа стресса на сейчас нужно столько-то КРГ и столько-то вазопрессина, и столько окситоцина. И это количество рассчитывается исходя из уровня глюкокортикоидов в крови.

Так что обратная связь есть не только у нейронов КРГ, но и у всех других типов нейронов. Всё сумбурно и сложно, и тем не менее очень элегантно. Идём дальше. Ещё одно уточнение касается ещё одной особенности работы рецепторов. Этот общий принцип работает не всегда, но как правило, чем больше лиганда (для тех, кто не в курсе, медиатор — это леганд для рецептора; медиатор, гормон — это лиганд для рецептора гормона, леганд — это то, на что рецептор реагирует).

Итак, работает не всегда, но в большинстве случаев: чем выше уровень лиганда, тем выше вероятность вызвать компенсаторную регуляцию, чтобы понизить чувствительность. Ещё одна сфера регуляции: вот у вас эти рецепторы, они сложные, потому что их задача — связать леганд и потом решить, что делать дальше. В результате клетка, например, открывает ионный канал, что влияет на возбудимость нейрона. Поэтому рецепторы получаются мудрыми.

И как мы видим, если говорить о рецепторах, восприимчивых к разным гормонам, медиаторам и так далее, они представляют собой не один белок, а целый белковый комплекс, например. Ладно, для примера, здесь рецептор, а вот его леганд, и он почему-то похож на зуб, и у рецептора должна быть комплементарная форма по принципу ключ-замок. И в этом конкретном случае рецепторный комплекс состоит из трёх различных белков. Три разных белка, три разных гена. Рецептор кодируется несколькими генами.

Более сложные рецепторы — это правило: комплексы из более чем одного белка. Итак, здесь несколько генов — нам это важно. И, конечно, от этого мы будем отталкиваться. Это вновь даёт нам свободу для вариации: создание множества комбинаций из генов разных сортов. Скажем, есть два варианта этого гена и 17 этого. Следуем законам комбинаторики и получаем уйму способов создать один и тот же по своей сути рецептор, но некоторые версии будут чуть быстрее, другие чуть медленнее или чуть не знаю. Главное — вариативность.

Продолжаем усложнять тему рецепторов. Один рецептор может состоять из трёх разных белков. И у нас есть четыре гена, которые кодируют эти самые белки. Так что можно собирать рецептор из разных белков: 1, 2, 3 или 1, 2, 4 или 1, 3, 4, или же можно сделать рецептор из трёх копий номера 1, двух копий номера 2 и одной копии четвёртого. Разнообразие этих субъединиц обеспечивает вариативность.

Ещё один способ регуляции появляется, когда клетки эти субъединицы своих рецепторов, например, клетка запускает распад. У нас вот у нас трёхбелковый комплекс. Но к нему подходят четыре белка. У этой версии есть одна копия, а одна копия B. И одна копия. Что-нибудь происходит, и нейрон решает избавиться от варианта B и заменить копией или ещё одной копией A. Всё перемешивается, и это влияет на то, как рецептор выполняет свою работу. Эти перетасовки происходят повсюду, например, говоря о нейробиологии и медиаторах. Это рецепторы глутамата. Вы о них уже слышали.

Рецепторы глутамата необходимы для — это очень сложные рецепторы. Безумно сложные. Обучение частично обеспечивается не только увеличением числа какого-то типа рецепторов глутамата, но и перетасовкой субъединиц, созданием более отзывчивой, возбудимой версии этих рецепторов. Бывают случаи с другими типами рецепторов, когда в структуру попадает субъединица, которой там быть не должно. В результате получаем клетку с безумно высоким уровнем возбудимости.

Это врождённая причина эпилепсии при одной из генетических форм эпилепсии. В медиаторе и его рецептор оказывается неверная субъединица. И вновь куча свободы для регуляции. Пересом так. Ван. Помните базовый принцип про поток информации от дендритов к аксонному холмику? В чём там суть? Одного входного импульса дендрита не хватит, чтобы вызвать потенциал действия. Необходимо набрать критическую массу, преодолеть порог чувствительности аксонного холмика и запустить потенциал действия. И этот порог меняется со временем.

А теперь соединяем: а как именно можно изменить это, чтобы ионные каналы легче открывались? Меняем сочетание субъединиц. И это свойственно всему миру рецепторов и открытых закрытых каналов. Если меняются кирпичики, из которых состоит клетка, слегка меняются и её свойства. Что-то похожее происходит и с гормональными рецепторами. Львиная доля из них — это мультилэнд. Абсолютно та же история. Немного иначе с рецепторами стероидных гормонов.

Из прошлых лекций мы помним два важных момента: во-первых, рецептор реагирует, скажем, на глюкокортикоид или ещё какой-то стероид (эстроген, прогестерон); во-вторых, он связан с промотором на ДНК. Там работает «если то»: если и только если этот стероид появляется, ты активируешь этот ген — такое условие. Но на деле рецепторы стероидных гормонов связывают и некоторые другие соединения, так называемые кофакторы. Клетки разных типов удерживают разные кофакторы.

Так что всякий раз при активации в клетках каждого типа они действуют по-разному. Имеется место кодирование по типу клетки, и само собой здесь тот же принцип: при некоторых условиях клетки меняют кофакторы для рецепторов. И вновь у нас дополнительные способы регуляции процесса! Всё сложно! Идём дальше. Мы поняли, что принцип «одному нейрону — один медиатор» не работает. Мы узнали, что один потенциал действия не обязательно дойдёт до всех аксонных терминалов.

Теперь мы понимаем, сколько всевозможной добавочной информации заложено в количестве рецепторов, их сочетаниях и вариациях. Что ещё можно сказать про рецепторы? Многие из них реагируют на несколько веществ. Они могут связывать больше одного лиганда. Потрясающие примеры можно найти в мире нейромедиаторов. Вы слышали о медиаторе ГАМК? ГАМК — это главный тормозной медиатор мозга, основной инструмент торможения. Рецептор ГАМК предсказуемо связывает ГАМК. ГАМК — это его леганд.

Рецептор находится на дендритных шипиках нейронов, чувствительных к ГАМК. Какие-нибудь нейроны выше по течению выпускают ГАМК, а эти его ловят. В чём задача рецепторов ГАМК? Связать ГАМК. И когда это происходит, что-то в нейроне меняется, и он становится менее возбудимым. Это тормозной нейромедиатор. Оказалось, что рецепторы ГАМК ужасно сложные. Это целый комплекс из различных белков, и рецептор ГАМК может связывать и другие вещества.

Три типа веществ, и каждый из них очень интересен. Первый тип дополнительных веществ — так называемые большие транквилизаторы. Что связывает комплекс ГАМК? Вот здесь наш ГАМК-рецептор. ГАМК отдельно подходит вот сюда, и оказывается, что у рецепторов есть ещё участок, подходящий для больших транквилизаторов. Пример барбитуратов. Вот как они работают в мозге: у них нет собственных рецепторов, их связывает рецептор ГАМК.

На нём есть побочный комплекс — малый участок связывания для барбитуратов на рецепторах ГАМК. Хорошо! ГАМК — это тормозной медиатор. Барбитураты усиливают или ослабляют сигнал ГАМК. Так кто усиливают? Кто за ослабляют? Кто за? А что? Да, я тоже. Я тоже всё прослушал. Скажу я вам, сидя на задних партах на лекциях ассистентов, начинаешь неплохо разбираться в чудесных неакадемических вещах, что творятся на экранах ноутбуков.

Но я отвлёкся. Барбитураты усиливают тормозное действие. Вы отключают вас кромсать. Так действует один из основных хирургических анестетиков. Помимо этого, на рецептор ГАМК есть ещё один участок для связывания малых транквилизаторов. Что к ним относится? Мы уже не раз о них слышали. Это бензодиазепин, валиум и либриум. Они тоже связываются там. Мы также знаем, что у некоторых видов грызунов невроз связан с различными версиями гена для бензодиазепинового рецептора.

Мы даже знаем, что это за ген. Тот, который кодирует одну из субъединиц массивного комплекса ГАМК. Итак, у нас ещё одна структура, связывающая бензодиазепины, малые транквилизаторы. В чём их задача? Они тоже усиливают действие ГАМК. А их эффект той же силы, что и у больших транквилизаторов. Конечно, нет, иначе бы и не назвали малыми. Эти малыши усиливают действие ГАМК в скромных пределах, а большие ребята гораздо значительнее.

Вот вам первые два типа кофакторов на рецепторах ГАМК. Третий тип во многих отношениях самый интересный, и у него тоже свой участок связывания. Он реагирует на гормон или производные гормоны. На что именно? На производное прогестерона. На рецептор ГАМК есть участок для связывания прогестерона. Прогестерон — это стероид. Обычно он находится здесь, но и тут есть небольшой участок, реагирующий на прогестерон. Как действует прогестерон? Он тоже усиливает эффект ГАМК, когда он нужен.

В двух случаях. Первый. В пятидесятых одним из самых расхожих анестетиков в хирургии был препарат альтезин, производный прогестерона. В пятидесятых наркозом служил этот предположительно репродуктивный стероид из-за его эффекта на тогда ещё неоткрытый рецептор ГАМК. Стероид усиливает действие ГАМК. Странное дело: ясно, что их связь не для того возникла, чтобы люди в операционной могли использовать вместо больших транквилизаторов.

А для чего же тогда? Это как-то связано с перепадами настроения на протяжении репродуктивного цикла. Есть довольно веские свидетельства из разных сфер жизни. Например, предменструальный синдром, ПМС, который правильнее называть перименструальным. У женщин наблюдается нехватка, который по идее должен бы действовать на рецепторы ГАМК.

Как малый транквилизатор. Как вы видите, здесь происходит что-то очень сложное. Последний пункт, последняя любопытная деталь вводит целую новую концепцию и заслуживает своей собственной доски. Наконец-то наши нейроны круглые, и вот нейрон, который нас интересует. Что он делает? Это нейрон А. И чисто ради познавательной гибкости это Нейрон B, который смотрит не туда. Вот наш Нейрон B выделяет возбуждающий медиатор, и он возбуждается.

Новость не сенсационно. Он выделяет, например, глутамат. Тормозной медиатор, о котором мы только что слышали — ГАМК. Отвечает за процесс торможения. Значит, это может быть и нейрон ГАМК, который посылает тормозной сигнал. Смотрите: если обозначить нейроны кружками, то мы теряем все дендритные шипики, так что не забывайте, что у нас всё схемотично. Итак, есть два входных импульса: один возбуждающий с глутаматом, другой — ГАМК.

Что это говорит? Дендрите шипики в этом нейроне содержат как рецепторы глутамата, так и рецепторы ГАМК. И было бы очень умно и логично организовать всё именно так, но на деле — всё иначе. Нейроны ГАМК никогда не шлют проекции на нейрон А, а наоборот. Они шлют их на нейрон В. Таким образом, ГАМК уменьшает возбудимость этого нейрона. Нейрон становится менее возбудимым.

Происходит вот что: в этом нейроне только что возник потенциал действия. Он идёт по аксону, и благодаря мощному сигналу от ГАМК потенциал глохнет. Ему никогда не достичь синапса. И нет, это официально странно. Не похоже на то, что мы уже видели. Что здесь необычного? Во-первых, нейрон образует синапсы не с дендритами нейрона, а с его аксоном. Так что выходит, так называемая аксо-аксональная синаптическая, чем пресинаптические.

Авторе помните те, измеряют сколько выделяется медиатора, ведут учёт, но здесь у нас обыкновенный отклик нейрона на медиатор. Но на неправильной стороне синапса, с этой странной аксо-аксональной проекцией. А самое важное, то что всё это значит: как этот нейрон влияет на А? Как нейрон ГАМК действует на возбудимость? А ответ: никак. Он никак не меняет возбудимость А, зато нейрон ГАМК меняет способность нейрона В влиять на А. У него нет здесь прямого эффекта, он модулирует активность этого нейрона.

Стало быть, есть целый новый класс или тип коммуникации. Технически ГАМК работает не как нейромедиатор в нервной системе. У него скорее роль нейромодуляции. Нейрон с ГАМК поджидает сигнал и модулирует его передачу. Мы уже видели подобное в меньшем масштабе: вернёмся к комплексу ГАМК. Что делает большие транквилизаторы? Барбитураты. Они не снижают возбудимость этого нейрона, они улучшают действие ГАМК, если и только если ГАМК вырабатывается. Транквилизаторы не тормозят нейрон, транквилизаторы модулируют активность ГАМК.

То же самое с малыми транквилизаторами и прогестероном. То есть это нейромодуляция на принципиально другом уровне, где полно условий «если то». Если и только если ГАМК делает своё дело, малые ГАНД смогут в него. Если и только если этот нейрон начинает стимуляцию ГАМК. Окажет тормозное воздействие на всю систему. Огромное множество вариантов модуляции. Последний пример — тот же принцип модуляции, но теперь в эндокринной системе.

Итак, теперь измерим выход АКТГ в гипофизе. Вновь вспомним, что мозг может вызывать выработку АКТГ различными способами. Начнём с КРГ. Итак, мы вбрасываем гормон, делает своё дело и выходит сколько-то АКТГ. Ну хорошо, теперь вместо просто КРГ вводим КРГ и вазопрессин, и что мы видим? Всё логично: два соединения провоцируют секрецию АКТГ. Теперь вводим только вазопресин и получаем что? Правильно, никакой секреции. Стимулирует ли вазопресин выработку АКТГ? Ни капельки. Вазопресин влияет на активность КРГ. Он модулирует активность КРГ.

Он не действует в одиночку. Если и только если к клеткам гипофиза поступает КРГ, вазопресин усиливает его действие. Ни один из релизинг-гормонов — вазопресин, окситоцин, адреналин, норадреналин — не влияет на саму выработку. Это всё модуляторы. Они усиливают действие КРГ. Здесь у нас огромный мир, полный условий «если то» гормонов, которые не действуют напрямую, медиаторов, которые не действуют напрямую, лигандов, которые тоже так не делают. Все они работают, если и только если происходит что-то ещё, если есть ещё один леганд.

Вот вам ещё одно уточнение. Хорошо, время подвести итоги. Очевидно, что существует индивидуальная изменчивость. Системы могут меняться под действием опыта, могут менять свои субъединицы. Что-то случается, и ты теряешь одну субъединицу, заменяешь её другой, из-за чего меняется возбудимость всей системы. Снова и снова всплывают условия «если то», что усложняет весь механизм. Мы не раз будем поднимать эти темы во второй половине курса. Так что пока на этом всё. Вы столько раз скачивали конспект? Посмотрите расширенный текст. Его уже выложили?

Ещё нет? Будет на днях. Хорошо, есть вопросы? Ладно, тогда читайте конспект. Переведено и озвучено студией Верт Дайдер.